介绍
有机锡化合物（ots）是具有多种商业用途的合成有机金属化学品。塑料工业中主要的一种是利用这些化合物特别生产聚氯乙烯（pvc）（1）。由于pvc聚合物在热和光下不稳定，因此可以添加ots衍生物作为稳定剂（2）。甲基锡稳定剂由通过直接化学反应合成的单甲基锡（mmt）和二甲基锡（dmt）制成。三甲基锡（tmt）是在合成过程中产生的副产物，它的毒性比mmt和dmt高。甲基锡稳定的pvc用于包装，管道，涂料和窗框（1）。在职培训计划已经发现从pvc管浸出并且它可以污染食品，饮料，饮用水，污水和（3，4）。
三取代的有机锡物质具有杀菌作用，可用作船舶上的农业杀虫剂，木材防腐剂和防污漆（5）。ot的广泛使用使相当数量的ot进入各种生态系统。特别地，三丁基锡（tbt）和三苯基锡（tpt）具有对水生生物，即使在低的水平（高复杂毒性作用6，7）。它们可以在目标生物和非目标生物中充当破坏内分泌的化学物质（edc）（8）。在软体动物中，tbt能够导致强直性发展，这是一种异常的内分泌综合征，在女性有机体中具有男性特征（9）。在哺乳动物中，tbt暴露后据报告代谢异常以及神经，免疫，肝和生殖系统异常（10 – 12）。与tbt海洋生态系统的广泛的环境污染开始于20世纪60年代和它的防污涂料船使用由海事组织于2008年（禁止13，14）。但是，除了在农业和其他工业过程中的常规使用以外，tbt仍可能在世界某些地区的某些国家中使用，而这些国家未列入《控制有害的船舶和/或船舶防污系统公约》。或具有差的环境监测和fiscalization（15，16）。
对于人类而言，接触大多数ot的主要途径是通过摄入受ot污染的食物和/或饮料来摄取（17）。海洋渔业产品可能含有高tbt水平（18），和不同的饮食预期导致人体组织（不同的在职培训计划负荷19 - 21）。然而，尽管有证据表明此类来源使人类暴露于ots，但有关人类沉积物的数据仍然有限。因此，人类风险评估主要基于实验性免疫学研究和估计的人类对海鲜来源的摄入（18）。在人血中检测到的ots水平范围为64到155 ng / ml，这导致tbt组织积聚和免疫功能障碍（22）。
甲基锡化合物对人类健康的影响主要集中在其神经毒性作用上（23 – 27）。尽管ots的神经毒性结局已得到充分证明，但它们的肾毒性作用却鲜有受到关注。1987年，robertson及其同事描述了tmt的肾毒性作用，并强调了直到那时未被发现的程度（28）。
肾脏在维持体内动态平衡方面起着重要作用，例如调节细胞外液的摩尔渗透压浓度，体积，电解质和酸碱平衡（29）。此外，肾脏拥有大多数常见的异源生物代谢酶，这些代谢酶有助于药物和外来化合物的代谢，包括环境污染物（30）。因此，肾脏倾向于更容易受到这些物质的影响（31）。确实，肾脏异物暴露会导致肾功能不正常（32）。在这篇综述中，将探讨与ot相关的肾脏结局。
有机锡诱导肾脏的结构和功能变化
有机锡化合物被确认为它的神经毒性作用，产生了一系列的神经系统症状，并且它们也被称为其在肝和生殖系统（毒性33 - 35）。但是，很少有研究报道这些化合物的肾脏毒性。1985年，dwivedi及其合作者试图发现ot的生物学效应，并证明其中的几种化合物可影响大鼠肾脏的酶活性（36）。相同的研究还证明了肝脏和大脑的酶促改变（36）。在此之前，曾描述过暴露于tmt的大鼠出现肾积水和肾小管的液泡变性（37）。tmt暴露也显示血尿素氮（bun）水平，肾小管扩张和上皮空泡增加（38）。然而，这些报告与中可能被相关的在职培训计划曝光（肾脏描述没有显著影响的研究相冲突39，40）。
三甲基锡初被描述为在两个研究一种有效的nephrotoxicant其中该化合物在大鼠中（经口给药28，41）。tmt诱发大鼠肾衰竭，对肾脏的影响与各种神经系统表现之间存在时程关系（28）。tmt初会引起少尿和肾损害，并发展为急性肾功能衰竭。也存在蛋白尿，尿液ph值升高和bun水平升高（28）。观察到组织学异常为肾小管局灶性作用，尤其是在髓外区域，间质扩张，继而阻塞了血管供应和肾乳头肿胀。另一项研究表明明显的近端肾小管损伤伴有扩张和刷缘缺失。有肾小球损害没有明显的证据，从而管状病变似乎更重要（28，41）。
直到1993年，人体研究都没有报道过由ots引起的肾脏毒性或肾脏病理改变。对三名接受急性tpt中毒的患者进行的案例研究显示，血清肌酐和bun水平升高，这与动物研究的功能失调相吻合（42）。所有三位患者的蛋白尿显着增加可能表明严重的肾小管和轻度肾小球损伤（42）。
已研究的另一个重要的旧约是tbt。每周一次对大鼠进行低亚慢性口服tbt暴露（2.0或6.0 µg / kg），持续30或60天以上，对肾脏形态无影响（43）。另一方面，在为期30个月的大鼠慢性毒性研究中，较高剂量的tbt（50 mg / kg饮食）导致肾功能重量降低（44）。尽管对tbt危害性的研究中，只有少数的研究在肾脏形态（评估其影响45，46）。mitra等。在低而独特剂量的tbt（5 mg / kg）的大鼠中显示出形态学改变：肾小球肿胀，荚膜空间增大。尽管在这项特殊的研究中肾脏功能没有改变，但是肾脏组织中的氧化应激以及活性氧（ros）却增加了（34）。因此，tbt表现出复杂且相互矛盾的毒理学肾脏效应。此外，在暴露于tbt（100 ng / kg / day）15天的雌性大鼠中，tbt被证明可导致肾小球滤过率（gfr）降低和蛋白尿水平升高（47）。还观察到肾结构异常，例如肾小球簇面积增加和肾小管间质胶原沉积。另外，tbt导致锡肾脏组织积聚，并伴有较高的肾脏氧化应激和细胞凋亡水平，从而导致肾功能异常（47）。
关于ots及其在肾脏中的作用的其他显着特征是氧化应激，低血钾状态和肾结石形成的增加（47 – 49）。这些都将按照这些思路进行讨论。
organotins用氧化应激挑战肾脏
有机锡化合物具有许多生物学影响，并与内分泌和生理干扰物作用相关，起着edc的作用（50）。据近表明，它们能够结合核受体，例如糖皮质激素受体和视黄醇x受体亚型，形成了复杂的ots-核受体共激活因子与和诱导靶基因（转录51，52）。这个过程促进蛋白质除了线粒体和细胞功能障碍（表达的变化51，52）。
氧化应激是涉及通过在不同的器官在职培训计划，如肾脏，睾丸，肝，肺，肾上腺，脑垂体，和脑（诱导的组织损伤的主要途径34，47，53 - 55）。据描述，tbt在啮齿动物模型中诱导ros产生，脂质过氧化和细胞死亡（56）。而且，它会降低酶促和非酶促的抗氧化防御系统（过氧化氢酶，超氧化物歧化酶，谷胱甘肽过氧化物酶以及维生素c和e）（53）。实际上，在叙利亚仓鼠中口服tbt 65天会导致血清肌酐，尿素，胆红素和尿酸水平升高，睾丸，肝脏和肾脏的组织病理学异常（53）。tbt处理导致过氧化氢酶，超氧化物歧化酶，谷胱甘肽过氧化物酶以及维生素c和e的活性降低，并且同一器官的脂质过氧化作用增加（53），证明了由tbt作用引起的关键氧化应激诱导的损伤。tbt诱导产生的ros损害细胞功能，并终导致组织损伤（53）。coutinho等。（47）显示tbt诱发雌性大鼠重要的肾功能损害，伴有肾脏炎症和纤维化，肾小球毛细血管面积增加，gfr降低和蛋白尿增加。tbt对肾功能不全的影响被证明是由于氧化应激和细胞凋亡水平引起的（47）。长期暴露于低剂量的tbt 1个月后，tbt诱导雄性wistar大鼠的血清，肝，肺和肾中ros水平升高。在这种情况下，在1 mg / kg的三丁基锡化合物处理30天后，肾脏的ros水平增加了1.4倍，这表明三丁基锡化合物的暴露与肾脏ros的形成之间存在重要的联系（54）。
同样，肾，脑，和由在职培训计划诱导心血管系统的损害也因ros产生（34，55，57，58）。在大鼠中的神经变性显示出是经由氧化损伤，线粒体膜去极化，dna损伤和细胞凋亡在皮层细胞，由于ros生产过剩（34）。海马和在暴露于tbt大鼠下丘脑发展的炎症，纤维化过程也由于增加氧化应激（55，59）。纤维化也发生在主动脉环作为在雌性大鼠tbt暴露15天（100纳克/千克/天）的氧化应激增加的结果，从而导致功能和形态学功能障碍（58，60，61）。
在肾脏tbt影响的研究表明，氧化应激是由在职培训计划（性肾损害的主要原因62，63）。ros升高会诱发线粒体功能障碍，半胱天冬酶激活，dna损伤和细胞死亡，进而导致不可逆的肾功能障碍。类似地，在脑，睾丸，肝，肺，肾上腺，脑垂体，和心血管系统的tbt毒性的共同特征也被证明是由于ros产生（53 - 55）。
ots引起的氧化应激增加会损害肾脏。这些化合物可以其他方式影响肾脏，例如诱发低血钾症，这将在下面进行讨论。
有机锡是有效的低钾诱导剂
低钾血症是低血钾（k +）的病状，是临床医学中观察到的常见和危险的电解质异常之一。它改变了几个器官的功能，例如肌肉，肾脏，心血管和神经系统（64）。由tmt引起的13例中毒事故中的76例临床分析表明，有81.6％（62例）出现低钾血症，在大多数情况下持续超过1周（23）。47例患者的尿k +水平在5-165 mmol / l之间。因此，tmt中毒的其他临床分析也显示，在85.7％的病例（56例中有48例）中血清k +水平较低（65）。这些表明，低钾血症的研究可能是tmt中毒（主要临床适应症23，65）。由于在tmt中毒的患者中未观察到腹泻或呕吐，这可以证明血液k +水平降低是合理的，因此推测tmt引起的低钾血症可能是由于其尿液渗漏引起的（48）。同样，郭等人。（63）分析了2002年至2007年入肖逸夫逸夫医院住院的ots中毒的15例患者，并观察到大多数患者由于肾脏ots毒性而出现血氨升高，代谢性酸中毒和k +血药浓度降低。
未结合的k +在肾小球上自由过滤，大部分管状k +沿着近端小管和henle环的厚上升肢重新吸收（66）。仅10％的过滤k +到达远端肾单位，通常10-20％的过滤k +负荷被排泄（67），表明该离子沿肾单位分泌。肾脏内k +分泌的控制发生在远端肾单位（68）。收集导管由两种细胞类型组成：主细胞和插入细胞。插入的细胞代表沿远端肾单位的一小部分上皮细胞，它们通过腔膜h + / k + -atpase重吸收k + 。抑制这种atpase可以阻止k +重吸收和h +分泌，并且被认为是tmt引起的低钾血症的潜在机制（48）。确实，在sprague-dawley大鼠中以10 mg / kg的tmt给药可引起低钾血症，并且随着k +血清水平降低，尿液中k +渗漏增加（48）。尽管h + / k + -atpase mrna的含量和表达没有改变，但tmt抑制了插层细胞的h + / k + -atpase活性和k +的重吸收，降低了h +的分泌，诱导了低钾血症和酸中毒，如图1所示（48）。
图1。哺乳动物模型中肾脏插层细胞中有机锡化合物（ots）效应的示意图。ot能够抑制h + / k + -atpase和na + / k + -atpase活性。这种抑制导致低血钾和酸中毒。前者归因于向腔的k +泄漏增加，后者归因于h+分泌减少。结果，尿液ph升高，这是形成肾结石的已知因素。
已证明其他atpase与tmt引起的低钾血症有关（48）。用10或21.5 mg / kg tmt治疗11天的sprague-dawley大鼠在治疗后30分钟开始，血浆k +水平持续快速降低，一直持续到第11天实验结束。有人认为，na + / k + -atpase的调节是tmt引起的低钾血症的原因，因为在tmt处理后其活性降低，从而降低了肾脏对k +的重吸收（48）。因此，用10 mg / kg tmt治疗的sprague-dawley大鼠血浆k +水平降低，第6天剂量低（4.85 mmol / l），并在第28天恢复，这种tmt诱导的低钾血症伴有na + / k + -atpase活性降低（69）。有人认为，血浆醛固酮水平的升高对k +渗漏起重要作用，导致tmt引起的低钾血症，因为在将大鼠暴露于46.4 mg / kg tmt之后，血浆醛固酮水平升高了十倍（69）。
不仅tmt，其他ot也能够诱发低血钾症。通过强饲法和腹膜内注射dmt和tmt进行治疗的sprague-dawley大鼠和中国昆明小鼠在治疗1小时后血浆k +水平显着降低，并且这种作用持续了7天以上（70）。动物研究和中毒患者的临床分析均表明，ots（主要为tmt）是强大的低血钾诱导剂，可导致血浆k +水平，h +分泌减少，并进而导致肾小管细胞酸度和尿液ph值升高。ots暴露导致的这种碱性环境有利于形成各种类型的肾结石，将在下一个主题中进行讨论。
有机锡的暴露与肾脏结石有关
肾结石是在工业化国家至少一次（一生中影响周围2-5％的人口的共同健康问题62，71）。据报道，全球肾结石的发病率和发病率正在增加。在美国，过去三十年来，整体结石患病率翻了一番。这一增长也已在大多数欧洲国家和东南亚地区（注意72，73）。这些变化的原因尚不清楚，但是许多因素会诱发或促进肾结石的发展，包括遗传因素，饮食，行为和环境因素。怀疑后者是潜在的主要促成因素。如上所示，诸如tmt之类的ots可能由于h+ / k + -atpase抑制而引起低血钾症，导致尿液ph值升高（48）。尿液ph值的破坏和电解质水平的改变可能会促进肾脏和尿道中的晶体沉积和结石形成，如图1所示（74）。
由于tmt可能会诱发肾结石，tang等。（70）检查了216名暴露于tmt至少3个月的制造工人和119名在工厂工作但未暴露的对照人员。处于空气中tmt相对较低水平（<0.013 mg / m 3）的工人更容易患肾结石（比对照组高三倍），这种情况普遍存在，尤其是在雇用时间更长的人中。这表明慢性tmt暴露可能引起的肾脏毒性作用（70）。
另一项研究调查了将tmt（14.7 mg / kg）的老鼠在饮用水中加入这种有机锡达6个月的长期效果（49）。结果表明，不同水平的tmt可能引起肾结石形成的剂量依赖性增加。如人类中毒病例所述，大鼠还表现出对肾脏h +/ k + -atpase活性的抑制，导致尿液ph值升高。碱性尿有助于钙和磷酸盐结石的形成。当尿液的ph值为中性或碱性时，可能会发生鸟粪石结石。tmt-处理的大鼠所呈现的大多数除了钙成分鸟粪石组成的结石，而对照组没有提出任何宝石（62，71）。
考虑到所有这些证据，tmt暴露与肾结石的发展呈正相关。在我们的日常环境中，这种ot的存在可能会增加患肾结石和/或其他肾脏异常的风险。为了证实这些发现并阐明该主题，有必要进行其他全面的研究。
结论
有机锡化合物对人类健康构成威胁，它们广泛用于各种农业和工业应用。尽管在肝脏，生殖和神经系统中已更好地描述了它们的有害作用，但尚未广泛研究它们在肾脏中的作用。公开的数据表明，这些污染物会影响肾脏的正常功能，主要是影响其氧化应激损伤，引起低血钾症和肾结石的形成。ots的毒性取决于浓度，暴露时间以及其暴露的种类。因此，ots导致重要的肾脏毒性，可以认为是肾脏疾病发展的重要环境风险。
作者贡献
cb和ff为数据审查和文本撰写做出了贡献。三位作者（cb，ff和jg）均完成了编辑和批判性分析。认证机构准备了该图。
利益冲突声明
作者宣称，这项研究是在没有任何商业或金融关系的情况下进行的，这可以被解释为潜在的利益冲突。
资金
这项研究得到了fapes no.03 / 2017-universal（＃179/2017），cnpq（＃304724 / 2017-3 / no.12 / 2017），capes和faperj的支持。
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