苔藓抑素1(Bryostatin 1) 是一种可用于艾滋病，肿瘤免疫疗法以及阿尔茨海默病（老年痴呆症）的海洋生物产物。其分子结构如图所示：
苔藓抑素1分子具有A, B, C三个环（分子内已标出）是一个环内酯生物分子，存在多个手性中心。
但是苔藓抑素1资源极度稀缺，美国国家癌症研究所仅存有18g并且在四十多次临床试验后已所剩无几。苔藓抑素1可以从海洋内一种名为总合草苔虫的生物体内采集但是效率极低，从十四吨这种海洋生物体内仅提取了18g，总效率约为0.00014%。其他提取方法包括超临界二氧化碳等均因其成本，破坏海洋生物系统（需要大量的总合草苔虫）等因素而被迫放弃。因此提出了生物培养法，但是这种方法仍处于初级阶段，在什么条件下培养这种生物会使得它分泌苔藓抑素1仍在艰难地探索。因此化学合成成为另一种手段但是现在报道的全合成（文献1，专栏无法上角标）共需要57步反应过于冗长繁琐不利于大量生产。斯坦福大学保罗 温德教授（Prof.Paul A. Wender）课题组于2017年10月报道了一种29步全合成路线，其总产率为4.8%平均每步产率在80%以上并且他们共合成了超过2g的苔藓抑素1。整个步骤除后一步需要使用氢氟酸-吡啶络合物有大量投料的安全问题，其余步骤均可以大量投料（g级规模）。本人现从事有机合成但并非文献中这种规模的全合成，但是我对全合成很感兴趣每次读文献都会学到一些新的反应和设计思路。若您感兴趣强烈建议您阅读原文献和其支持信息，文献中很多化学反应我也没接触过因此若文中有任何错误希望各位读者能够指正，谢谢大家！
逆合成分析：
TMS,TES,TBS,TBDPS均为保护基团
对分子逆合成分析如图所示，作者采用保留A,C环拆分B环的方法，其中酯基可以由相应的酸与醇通过酯化反应得到对应的酯较为简单。对于B环作者通过Prins成环反应来构建,其反应机理在后面将会进行论述。整个分子被一分为二，因此接下来将进行这两部分分子进行构筑。首先开始A环的构筑：
在A环中红色圈出的碳原子具有缩酮结构因此从这里进行拆分，此外另一个酯基也进行拆分成为羧基与羟基，而羟基可以通过还原对应的酮羰基或醛基而得到，进行拆分后得到了第二个长链结构，其中标注蓝色的碳原子与氧原子为构成六元环的原子。对此长链进行拆分后得到以下三个小分子。其文献中A环合成路线如下：
图片来自于文献
步由化合物19在LDA（二异丙基胺锂，一种有机强碱）作用下乙酸叔丁酯进行反应得到化合物20，反应机理如下图所示：
较为简单的烯醇进攻酯的羰基脱去烷氧基的克莱森缩合反应来构筑碳碳键
反应虽然看上去简单但是在操作中有很多地方需要注意，因为有些LDA由于储存时间而变质影响反应产率，因此文献中LDA是通过正丁基锂与二异丙基胺原位生成而并非使用直接购买的LDA，共投入投入了稍过量的二异丙基胺（123mmol）与121.5mmol的正丁基锂（浓度2.5mol/L 溶剂是正己烷）共48毫升，使用时注射器慢慢加入烧瓶中，加料时间大约为十分钟。之后再在-78摄氏度下（干冰-丙酮体系，经费充足的话可以使用低温发生器）反应15分钟。之后再加入121.5mmol的乙酸叔丁酯保持低温反应45分钟生成对应的烯醇锂盐。（注意选择叔丁酯是因为其空阻较大较难与烯醇进行反应避免乙酸叔丁酯分子间相互反。此后加入30mmol化合物19进行反应。但是由于产物中仍含有羰基而烯醇过量（1：4），因此不可避免和产生羰基与烯醇过量反应而得到醇类化合物：
副产物
终得到的粗产物通过50摄氏度油浴减压蒸馏12小时除去多余的乙酸叔丁酯。粗产物共制得23.2g，其中目标产物与上述副产物比例约为8：1（小量粗产品柱层析分离后确定的比例），无需提纯将其分为两部分后进行下一步反应。
化合物21的合成：步反应为Noyori不对称催化氢化，使用R手性的二价钌催化剂，其反应过程首先钌催化剂活化氢分子形成单氢类化合物，之后再参与反应，其机理如下图所示：
二价钌具有六配位能力易形成八面体结构因此溶剂分子在起初也会参加配位
首先催化剂活化氢气形成单氢取代的络合物，之后beta-酮酯取代溶剂分子进行配位，期间配合物上的负氢与酮的氧原子结合，另一个氢原子与双键加成。由机理可以推断出化合物的手性取决于后氢进攻的方向。文献中使用的化合物结构以及与酯络合后的结构如图所示：
其配合物及配体结构如图所示，绿色原子为氯原子，橙色为磷原子，蓝色为钌原子白色为氢原子，黑色为碳原子，红色为氧原子，图中结构使用Avogadro画出
右侧图片为酯与钌化合物形成的络合物在图中白色箭头代表氢原子进攻方向，由于另一侧被芳香环所阻拦，因此氢原子绝大部分会从白色箭头方向进攻，后生成R手性的醇，其ee值为96%。此外叔丁酯在甲醇溶剂中发生了酯交换成为甲酯。在反应前首先需要用氩气将体系内空气排净，加入氢气后在油浴45摄氏度反应大约三个小时。将步制得23.2g产物全部投入后共制得大约64mmol粗产物，无需提纯直接进行下一步反应。
第二步使用叔丁基二苯基氯硅烷取代还原得到醇羟基的氢来保护醇羟基。使用的是较为经典的二氯甲烷/咪唑体系，将前一步制得的化合物和过量的咪唑（大约99mmol，1.5当量）加入二氯甲烷后缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷（66mmol，稍过量）。四小时后反应完毕。
第三步是缩醛的水解，在第二部反应完后置于冰浴慢慢加入73ml水淬灭反应（多余的硅烷）后再慢慢加入73ml三氟乙酸，确保加入时内部温度低于5摄氏度（可能防止酯基水解）后分相，将水相用二氯甲烷萃取三次后合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤有机相中和多余的酸。干燥旋干后使用柱层析（乙酸乙酯/正己烷）提纯，得到12.7g化合物21，这三步反应总产率为45%。缩醛水解机理如下：
化合物22同样需要自己合成，其合成步骤如下：
投料10g，三乙胺2.3倍当量（25ml，179mmol），三氟甲磺酸三甲基硅脂2.2当量（31.1ml 172mmol）反应温度-10摄氏度（丙酮冰浴）
步机理：
酮投料10g，三乙胺2.3倍当量（25ml，179mmol），三氟甲磺酸三甲基硅脂2.2当量（31.1ml 172mmol）反应温度-10摄氏度（丙酮冰浴）
三乙胺作为碱拔羰基碳两旁的甲基上的氢形成烯醇负离子，其烯醇负离子与硅脂进行了取代反应形成三甲基硅基保护的羟基。三氟磺酸三甲基硅脂是一个很好的三甲基硅基化试剂。
部分应完毕后将烧瓶置于干冰-丙酮体系（-78摄氏度），缓慢加入原甲酸三乙酯1.2当量（15.5ml, 93.6mmol）后缓慢加入1.2当量的三氟化硼-乙醚（11.6ml 93.6mmol）。在低温下反应1.5小时。反应机理如下：
三氟化硼-乙醚投料1.2当量11.6ml ，原甲酸三乙酯投料1.2当量15.5ml 93.6mmol
三氟化硼作为强路易斯酸而且硼原子是缺电子结构因此原甲酸三乙酯上的乙氧基氧原子会·提供其孤对电子给硼原子而导致碳氧键断裂形成碳正离子，碳正离子立即与双键反应形成新的碳碳键，与双键相连的氧原子向碳原子提供孤对电子形成碳氧双键，而后形成的三氟化硼-乙氧基络合物与三甲基硅基结合而除去三甲基硅基形成目标产物。后再盐酸中水解除去三甲基硅基保护基而得到酮。后经柱层析分离后共得到化合物22 14.03g， 三步反应总产率为78%。
下一步化合物22与化合物21进行羟醛缩合反应，其反应方程式如下：
反应产率为86%，其中5号碳原子非对映体比为2：1
此反应为羟醛缩合反应，这个硼酸酯对于羟醛缩合反应成败特别重要，因此三氟甲磺酸在使用先先要进行下精馏提纯，在15mm Hg 大气压下70度蒸馏，舍弃前馏分。使用的三氟甲磺酸二乙基硼酯需要现用现制，其过程如下：在200ml单口瓶中通过注射器加入1mol/L的三乙基硼-正己烷溶液29ml，之后通过玻璃注射器缓慢滴加2.55ml 29mmol的三氟甲磺酸，在室温下搅拌一小时后立刻使用。三氟甲磺酸在正己烷中溶解度很低刚开始会分层，但是滴加完几分钟期会看到乙烷气体的生成（气泡）之后溶液就变成一相了。
在500ml双口瓶中加入6.8g化合物22（2倍当量 29.6mmol）和59ml乙醚。将装置置于干冰-丙酮浴中（-78摄氏度）十分钟后缓慢滴加新制备的硼酸酯-正己烷溶液（29mmol），滴加时间大约为十分钟其溶液颜色变为暗黄色。滴加完毕后再反应十分钟后滴加5.16ml 29.6mmol DIPEA之后溶液变为橙红色，保持低温反应四十分钟后采取100微升反应液在低温下使用氘代甲醇淬灭后使用氘代三氯甲烷进行核磁测试，结果表明几乎进行了等量的烯醇化（即酮全部转化为烯醇式结构）。之后缓慢加入120ml正戊烷，滴加时间为30min。由于在-78摄氏度5号碳的非对映体选择性为1.6~1.8：1。因此要选择更低的温度来提高选择性，在加入化合物21之前将丙酮-干冰浴换成液氮-甲醇浴（-95摄氏度）。十分钟后将5.7g化合物21（14.8mmol 1当量）溶解在20ml正戊烷中在五分钟内滴加至反应液中。保持低温4小时后反应结束。之后通过移液管缓慢滴加74ml甲醇（甲醇与化合物21比例为5ml:1mmol）并通过温度计测量内部溶液温度，保证内部温度要低于-60摄氏度之后撤去低温浴后在15分钟内升至-20摄氏度，之后将其倒入0度100ml乙醚和0度100ml PH 7.4的缓冲液中，萃取分液后得到7.8g化合物23以及它的缩酮混合物，总产率为86%。该混合物无需提纯直接用于下一步反应。其非对映体比例值是在后续反应即11号碳原子硅烷化的反应通过柱层析分离其对映异构体。
化合物23缩酮式，后续命名化合物S1
反应机理：首先加入硼酸酯后化合物22中两个羰基会与硼原子形成配合物从而进行烯醇化，由于此反应在低温下进行因此是动力学（即反应速率）而非热力学（结构的稳定性）操控的反应。而化合物22中存在两个羰基，如下图，由于其中一个羰基上甲基的位阻很小因此烯醇化会快从这里发生。
此反应是一个有机硼参与的Aldol缩合反应，作者选用三氟磺酸二乙基硼酯是便于大量投料反应。在翻阅文献（DOI：10.1016/j.tet.2018.06.041 和10.1039/b704786j）后提出以下反应机理
在加入硼酯与DIPEA后，DIPEA将甲基上的氢拔去形成烯醇，氧负离子进攻硼原子，三氟磺酸根离去形成新的硼酯，在加入化合物21后由于醛基上的氧原子具有孤对电子会与硼原子进行配位，形成如图中的六元环结构过渡态，由于氢原子位置的不同（直立键与平伏键）。当位于直立键时（2）烯醇进攻醛基形成的羟基是朝向纸面内的即与其相连的碳原子为R构型（即目标产物）而当氢原子位于平伏键时形成的羟基是朝向直面外的，相应的碳原子为S构型（目标产物的非对映异构体）。
在羟醛缩合反应完成后化合物23会缓慢自发进行环化反应形成缩酮式化合物S1，即使在低温下（-20摄氏度）也会发生。而且再投料时化合物22是过量的因此在混合物中也会存有化合物22，其比移值与化合物S1很接近无法通过柱层析分离。但是在后续反应中不参与反应，因此在之后的反应结束后即可通过柱层析分离。化合物S1环化机理：
图中含有OTBDPS基团的支链在第二部旋转了一百八十度因此方向从纸面外变成纸面内
如图所示，反应同样形成六元环过渡态，羟基的氧原子的孤对电子进攻羰基碳形成碳氧键，碳氧双键被打开，之后形成的氧负离子将羟基上的氢拔去形成缩酮结构。在形成过渡态中新形成的羟基位于直立键，这样有可能会保持较低的能量比较稳定（与在平伏键比较）。
下一步反应是化合物S1的还原反应，使用了三乙酰基硼氢化钠作为还原剂来还原成单一手性的醇。此外由于S1中含有酯基与羰基，若直接大量使用硼氢化钠，酯基也会不可避免地被还原一些。因此要降低硼氢化钠的还原性。
三乙酰基硼氢化钠的溶液制备参考了一下关于beta-羟基酮还原的文献（DOI：10.1021/ja00219a035）。具体操作如下：在在250ml单口瓶中加入75ml丙酮，75ml冰乙酸之后置于0摄氏度冰浴下。将23.8g 112mmol，5倍当量的三乙酰基硼氢化钠缓慢分批次加入，加入时间约为十分钟。加入完毕后剧烈搅拌10分钟后立即使用。
还原步骤：将上一步所制得的S1化合物共计13.8g 22.4 mmol 一当量加入1L的单口瓶中将其置于冰浴下加入37ml的乙腈与37ml的乙酸，20分钟后使用氮气压力通过插管加入150ml刚制备的三乙酰基硼氢化钠溶液（20分钟）。终溶液溶剂比例约为乙腈：丙酮：乙酸=1：2：3。之后反应在两小时内温度恢复为15摄氏度，反应六小时后再次降温至0摄氏度后再加入9.5g 2当量的三乙酰基硼氢化钠，分两次加入。之后再次在两小时后缓慢恢复至15度，继续反应10小时（总反应时间为20小时）。反应结束后将反应液倒入400ml 0摄氏度的1：1乙醚/石油醚混合液中。之后保持温度加入饱和的酒石酸钠钾以除去硼（与硼进行配位）再使用饱和碳酸氢钠溶液除去酸。之后进行分液，用乙醚和石油醚多次萃取水相直至点板上无残留产物。合并有机相旋干后直接进行下一步反应。这一步反应非对映选择比dr>15:1
还原机理：
红色部分为六元环结构，还原产物命名为S2
还原机理同样需要经过六元环过渡态（红色部分），首先beta-羟基氧进攻硼原子取代一分子乙酰基形成新的硼酯。因此beta羟基位置对于还原后醇的手性起决定作用。这里羟基是纸面向朝向，因此负氢只能从纸面内方向进攻酮羰基，因此形成的羟基绝大部分是冲向纸面外的方向。
下一步反应是使用甲醇/原甲酸三甲酯进行甲氧基化。使用的催化酸为PPTS对甲苯磺酸吡啶盐，是一款较为温和的酸催化剂，酸性不及对甲苯磺酸强，对于一些酸不耐受基团也可使用。反应的具体步骤如下：在1L单口瓶中加入22.4mol 还原后的产物S2，加入甲醇：原甲酸三甲酯=4：1的混合液125ml。在冰浴下加入5.6g 6.2mmol 1当量的PPTS，之后反应两小时后温度又恢复至15摄氏度后再反应22小时后结束反应，反应产物经柱层析提纯得到11.5g 化合物24。
甲氧基化机理：
如上图所示，PPTS首先将面向纸面内的羟基质子化形成氧正离子，之后原甲酸三甲酯的甲氧基上氧的孤对电子进攻碳使其碳氧键断裂形成一分子水脱去，羟基变成了甲氧基。之后原甲酸三甲酯脱去一分子甲氧基，溶液中甲醇分子的氧原子进攻原甲酸三甲酯中心碳，形成新的甲氧基，新形成的甲氧基上的氢被酸根离子即对甲苯磺酸根拔去。之后在酸作用乙氧基缩醛水解成为醛而后与甲醇再次缩合成为甲氧基缩醛。其机理不再赘述。
化合物24在下一步与乙酸酐形成乙酯反应较为简单，投料10g 16.6mmol，加入二氯甲烷166ml，203mg 1.66mmol 10% DMAP（4-二甲氨基吡啶）后使用乙腈/干冰浴（-40摄氏度）后加入19.7ml 149mmol 9当量2，4，6-三甲基吡啶之后加入1.7ml 18.2mmol 1.1当量的乙酸酐在低温下4小时后反应结束。其中DMAP为活化剂加速反应进行：
DMAP与酸酐形成活性中间体后再与醇或胺进行反应。由于反应会生成乙酸因此需要2，4，6-三甲基吡啶来中和。
下一步反应参考文献（DOI：10.1021/ja060328d）。其反应本质上是缩醛的脱保护，一般情况下缩醛脱保护使用算进行水解即可，但是化合物24分子中存在酯基和缩酮结构，在酸性条件下也很容易发生分解。因此作者采用三氟磺酸三乙基硅脂来进行醛的脱保护。在上一步反应结束后保持低温继续向溶液内滴加20.6ml 91.2mmol 5.5当量的三氟磺酸三乙基硅脂，在低温下继续反应两个小时后通过核磁确认反应结束后缓慢加入166ml水来淬灭反应（10分钟左右）之后将其置于冰浴剧烈搅拌两个小时后分液，用二氯甲烷萃取水相后合并有机相，干燥旋蒸至100ml左右，之后加入250ml 乙酸乙酯/石油醚来沉淀2，4，6，-三甲基吡啶三氟磺酸盐之后过一个简易柱层析后得到7.7g 化合物25 （78%总产率）。其脱保护机理如下：
因为此反应中需要2，4，6-三甲基吡啶作为反应物生成活化中间体因此前一步反应直接使用其作为碱（大过量 9倍当量）。缩醛上的甲氧基上的氧进攻硅原子形成硅醚，分子脱下一分子甲氧基，2，4，6-三甲基吡啶氮原子孤对电子进攻碳原子形成中间体，之后水淬灭时水分子进攻取代了吡啶基团，之后分子内重排脱去一分子甲醇生成醛。根据文献报道此反应对于缩醛反应效果很好，对于缩酮要在酸性条件下才会反应因此环上的缩酮未参与反应。
下一步反应为醛与氯硅烷在手性辅体下的不对称加成反应。其使用的氯硅烷与手性辅体结构如下：
在与醛反应前首先将氯硅烷与手性辅体进行反应，在DBU（一种较强的具有位阻的有机碱，其名称为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，其结构在机理部分会展示）作用下氯硅烷与配体将发生取代反应生成活性中间体，其中间体再与醛进行加成反应而得到相应的手性醇。其机理如下：
由于化合物25结构较为复杂，图中使用的是正丁醛代替化合物25进行机理的解释
如图中所示，形成中间体后由于其手性辅体结构导致醛在途中方向进攻硅原子具有较小的空阻，由于化合物25分子结构较为复杂图中使用正丙基代替除醛类其他结构。在反应过程中由于硅原子的亲氧性，醛基氧孤对电子进攻硅原子打开碳氧双键形成硅氧键，碳硅键断裂后于羰基碳形成碳碳键，整体为四元环过渡态。反应结束后水解后即可得到相应的醇，按照图中反应后得到的是R手性醇与作者反应得到的化合物28一样，其非对映比例为10：1，产率为84%。
具体操作如下：首先制备手性辅体的DBU溶液，在100ml单口瓶内加入6.17g 21.2mmol 1.2当量的手性配体27于30ml二氯甲烷。之后在冰浴下耗时5分钟滴加9.53ml 63.7mmol 3.6当量的DBU加入完毕后搅拌5分钟后立即使用。在250ml单口瓶内加入7.4g 28.3mmol 1.6当量的硅烷（溶解在40ml二氯甲烷内）之后在冰浴下缓慢滴加手性辅体DBU溶液（5分钟），之后撤去冰浴，30分钟后将其置于液氮/甲醇浴（-95摄氏度）之后将10.6g 17.7mmol 1当量化合物25溶解在20ml二氯甲烷中加入溶液。2小时后反应完毕后使用20ml正己烷稀释溶液，之后缓慢滴加17.7mml 1当量 1mol/L 的四丁基氟化铵四氢呋喃THF溶液（脱硅）之后加入100ml PH 7.4缓冲液，之后撤去冰浴，恢复温度后分液萃取水相后合并有机相，干燥旋蒸至剩余30ml左右（产物过于黏稠，这样便于上柱）经柱层析分离得到10.8g 化合物28。值得注意的是约50%手性辅体在柱层析后可以进行回收，之后在环己烷中热重结晶提纯后可继续利用。
值得注意的是使用的辅体与氯硅烷均无法直接购买需要自己合成，其合成路线如下：
tBu为叔丁基缩写，TMS为三甲基硅基缩写
在这些合成步骤中值得注意的是步给胺上Boc保护基，参考文献DOI：10.1080/00397910601131403。文献内首先使用1：1比例的二元胺（即含有两个胺基）与盐酸甲醇溶液（即将氯化氢通入甲醇内，这个我做过要在低温下进行。）反应后加入水和酸酐的甲醇溶液将其中一个胺变为盐酸盐和无法与酸酐反应（Boc酸酐可以溶解在水中和甲醇中进行胺的保护）。保护完毕后过滤得到固体，使用乙醚洗去未保护的胺，加固体溶解在氢氧化钠溶液除去盐酸后萃取得到单保护的胺。之后在还原步骤时注意Boc可以被氢化锂铝还原为甲基。
在氯硅烷合成中由于对水特别敏感因此加入了分子筛用于除水后使用蒸馏来进行分离。
化合物28使用三乙基氯硅烷进行保护后使用三甲基氢氧化锡将酯类还原成为醇与酸后使用乙酸酐将醇再次保护：
图片均源自原文献
图片均源自原文献
步保护不再赘述，但是值得注意的是在硅基保护羟基后，在构筑环之前羟醛缩合步骤生成的非对映异构体在此步可以通过柱层析进行分离。
第二步反应使用三甲基氢氧化锡来还原酯基，其机理源自文献 （DOI：10.1016/s0040-4020(98)00805-9）其机理也是形成四元环过渡态
图片机理来自上述文献
三甲基氢氧化锡不同于其他有机金属可溶于水便于分离。其操作步骤：在手套箱内将2.15g 11.90mmol 3.5当量的三甲基氢氧化锡加入100ml单口瓶，密封后从手套箱内取出在烧瓶上安置一个氩气球，之后将2.86g 3.5mmol 1当量的硅基保护后的化合物28溶于30ml甲苯中通过注射器加入烧瓶内，置于85摄氏度反应14小时。十四小时后撤去油浴恢复至室温后加入2.49g 20.4mmol 6当量的DMAP，之后置于冰浴，加入1.6ml 17mmol 5当量的乙酸酐。反应15分钟后加入30ml 饱和碳酸氢钠溶液，撤去冰浴再剧烈搅拌4小时后将溶液倒入含有200ml饱和氯化铵溶液的分液漏斗，分液后萃取水相，干燥经柱层析得到2.48g A环（产率88%）但值得注意的是A环结构不是很稳定，九号碳原子的甲氧基容易发生水解因此在提纯后应立即投入下一步反应。
综上为A环结构的全部合成，因其本人精力有限，而且整个过程包含众多的反应和机理，其中很多我也是在查阅文献后推测的机理，很有可能存在一些错误，若您发现任何错误欢迎在评论区中批评指正。下一部分关于C环和终产物的合成步骤也是较为复杂，我会尽快更新。后感谢您的阅读。 作者：ef-永不消逝的悠久之翼 https://www.bilibili.com/read/cv11309984/ 出处：bilibili
